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李曾骙:癌症研究历史中的错与对
发布时间:2017-06-19 13:32:37来源:光明日报进入电子报

  人们常常认为,癌症是由于致癌物等外部诱因所造成的。

  然而癌症科学的新突破再次证明,人类超过三分之二的癌症病因,都是由于DNA复制随机错误导致的。回顾人类在科学与卫生领域的近百年探索历程时不难发现,人类在面对科学上的许多问题时,总是在不断地试错中进行的,而这或许也正是科学的精神和意义。

  狂热的根治术

  日前,约翰霍普金斯大学的克利斯蒂安·托马塞蒂和伯特·沃歌尔斯特恩在《科学》杂志上发表论文称,大多数癌症的发生其实是随机的,取决于“上帝掷骰子”。他们用了两年时间,搜集并研究了覆盖全球48亿人的69个国家的数据,对32种癌症类型的发病率和相关性进行全面研究,证明随机DNA复制错误在癌症中起了主要作用。他们的研究表明:28。9%的癌症相关突变归因于环境因素,5%来自遗传因素,66。1%则是源于DNA复制随机错误。

  这与我们传统上对癌症的认知大相径庭。传统上,人们常常认为,癌症是由于致癌物等外部诱因所造成的。然而这项研究表明,癌症并非一种主要由环境因素(如致癌物)诱发的疾病,它主要是人类生存的过程中,由于基因突变并不断累积所造成的。

  科学研究,往往是不断地试错、纠错的过程,在癌症研究领域也不例外,在人类漫长的对抗癌症历程中,我们曾走过不少弯路,有些弯路甚至一走就是近百年,有些弯路则使一些科学家差点搭上终身名誉。

  19世纪下半叶,由于麻醉术和外科手术技术的进步,外科医生们意识到切除术能够有效缓解乳腺癌症状,延长患者的存活时间。到19世纪80年代,美国的霍尔斯特德医生根据对乳腺癌复发案例的观察以及在欧洲医学界的广泛游历学习,提出治疗乳腺癌不能只切掉肿瘤本身,而应向胸腔的更深处挖掘,切除负责肩膀和手臂运动的胸大肌,乃至分布着淋巴结的锁骨,由此开创了乳腺癌“根治性手术”的时代。

  当时在巴尔的摩,霍尔斯特德医生已经将乳腺癌的局部复发率缩小到仅有百分之几。由于取得了前人从未取得的巨大成就,他对根治性手术陷入了近乎狂热的态度。他强调,使用保守的非根治性手术处理乳腺癌是“切不干净的”,应该要将外科手术的切除范围扩大到锁骨下窝。按照他所倡导的处理方式,乳腺癌手术后的复发率大大下降。在防止局部病症复发方面,他的乳房切除术效果比其他外科医生的手术都好。

  然而,从以后的历史来看,根治性切除术有其天生缺陷。首先,对于患有转移性癌症的妇女来说,无论清除得多么“干净”的手术都无法阻止已转移的癌细胞。其次,对患有局部癌症的女性,则只需接受病灶部分的切除即可。对于转移性的癌症,这种手术先天不足;而对于局部性癌症,这种方法损伤又太大。

  短视与偏见的恶果

  19世纪末到20世纪30年代,在“越是根除,效果越好”——这种早期外科手术风潮的指引下,手术越来越激进,越来越强调“纯洁化”。

  从20世纪30年代到50年代,就不断有医生质疑这种外科手术思想,他们通过发现癌细胞的转移扩散规律——即癌细胞并不是通过规则的、中心辐射的方式,而是以不规则方式进行扩散——推断根治性手术实际上并非万能。经过几代人的质疑与探索,最终经过严格的对照临床试验,1981年,根治性乳房切除术、单纯乳房切除术和乳房切除术结合放射疗法的临床对照结果公布,三种治疗方式在再生率、复发率、死亡率和远端迁移率在统计学上没有任何差别。而接受根治性乳房切除术的那一组,不但付出了身体不健全的沉重代价,而且没有在存活率、再生率和死亡率方面获益良多。

  当根治性手术被证明失败的时候,这种狂飙突进的外科手术文化也戛然而止。如今根治性乳房切除术已经很罕见了。据估计,从19世纪下半叶到1981年,近百年的时间里有约50万名妇女接受了根治性乳房切除术。许多人被永久性地毁形,许多人接受了毁形的折磨,寄望于这种极端的手术能够治愈她们极端的疾病,并将此视为一种勇敢和荣誉。更多的人,则别无选择。

  某种在当时大行其道的主流在多年后被证明是错的,这不仅在癌症医学中屡屡出现,在科学研究史上更是如此,以太论在19世纪的物理学界曾大肆盛行,后来也被物理学界证明是错的。在科学研究中,最重要的是客观和实证,在未知的事物面前,最好以实证而不是以眼前的、片面的情况作为判断的依据,但是,在医学研究中,医生们面临的并非理想的科学环境,而是充满了短视和偏见,一如人类这个物种本身一样。

  化疗被承认的曲折之路

  作为第一个使用化学疗法治愈成人癌症的医生,华裔美籍肿瘤专家李敏求就差一点被这种短视和偏见毁了整个职业生涯。20世纪50年代,他在美国国家癌症研究所治疗绒毛癌的女性患者时发现,使用化学疗法能将这种癌症控制住,但即使在?“看起来”完全康复的病人体内,仍存在一种叫作“绒毛促性腺素”(HCG)的激素,它分泌自绒毛癌细胞。他推断,这很可能与以往绒毛癌“治愈”后不断复发有关联。在处于化疗末期的病人身上,“绒毛促性腺素”(HCG)水平已降到几乎可以忽略的量值,但它仍没有恢复到完全正常的指标。

  无意之间,李敏求发现了肿瘤学研究史上最重要的原理——癌症治疗必须在所有身体指标都恢复如初后,才算治愈,否则永远有复发的可能性。“绒毛促性腺素”(HCG)的水平,也就是绒毛癌分泌的激素水平,正是判断绒毛癌康复与否的真正指标。对其他癌症来说,这一原理同样适用。此后几十年,越来越多的实践验证了这个原理。

  在对绒毛癌患者进行化疗的过程中,李敏求认为,可见的肿瘤消失了,但癌症继续在体内某处存活,并伺机而动。他不顾更多轮化疗产生的更强毒性,对那些“看起来”痊愈的患者固执地持续给药,一剂又一剂,直至“绒毛促性腺素”水平降到零才放下针头。

  但是在1960年,整个肿瘤学界还没有准备好接受这项原理。美国国家癌症研究所的制度委员会不能饶恕李敏求的做法,指责他拿患者进行“人体试验”,草草问询后,当场把他开除。

  然而,山重水复疑无路,柳暗花明又一村。那些过早停药的病人不可避免地复发,而用李敏求方案治疗的病人,通过多加的几轮化疗,曾顽固地在低位徘徊的激素水平,最终减少至零,没有再复发。

  医学探索中的矛盾与包容

  用李敏求方法治愈的病人再也没有复发——这震惊了整个医学界。李敏求以自己的职业生涯为代价,完成了第一例成人被化学疗法治愈的案例。如今,由于应用了李敏求的方法,绒毛癌已经被完全攻克了。而在李敏求的方法应用之前,患转移性绒毛癌的女性有九成会在一年内丧生。被赶出美国国家癌症研究所的李敏求终生都没有再回去,万幸的是,1972年他因当年治疗绒毛癌的贡献获得了拉斯克奖,最终得到了医学界迟到的肯定。

  美国统计科学家爱德华·戴明曾说:“除了上帝,任何人都必须用数据说话。”在癌症治疗和研究领域中,关于不同疗法的数据与实证几乎是判断疗法是否有效的唯一标准。无论这种疗法在彼时彼刻看起来多么的强大和有效,但只要最终数据和实证显示并非如此,这种疗法就是错的;而同样的,无论这种疗法在彼时彼刻看起来多么荒诞和违和,只要数据和实证给出了正面的答案,那么这种疗法就是不错的。

  再进一步讲,崇尚数据与实证的科学研究,在肿瘤医学领域呈现出一番矛盾又包容的景象。一方面,作为一种科学,癌症医学要解决的问题首先是癌细胞的来源、生存方式等,这些研究对象是客观的,没有感情色彩的,可以用科学的方法来研究和解决。另一方面,医学,尤其是癌症医学的研究对象更是人类本身,医生与病人,他们都是活生生的人。在生命的威胁面前,人类的感性、脆弱、保守、固执、易怒、狂妄全都暴露无遗。早期的肿瘤医生面对癌症没有任何有效疗法,无力感和挫败感是他们的日常。20世纪50年代化疗刚刚兴起时,外科肿瘤医生常常视化疗医生为劲敌、不予合作,在这些时刻中,他们是错的。而正是这些被挫败的医生们艰难前行,发现了诸如化疗、癌症筛查这样新的疗法,再去突破墨守成规的所谓行业“潜规则”,使这些疗法成为拯救患者的妙手良方,在这些时刻中,他们就是对的。

  错与对,是癌症医学中永远无法躲开的主题,也是科学研究中永远无法躲开的主题。人类,以脆弱易碎的自身去摸索自然的奥秘,错,永远难免,是自然状态;对,永远难寻,更是汪洋大海中转瞬即逝的浪花。

  来源:《光明日报》      作者:李曾

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