12. 甲流咪唑致肝损害及急性粒细胞减少症

　　临床资料：患者，女，36岁，因咽痛、高热1天，以急性化脓性扁桃体炎收治入院。有庆大霉素过敏史。体温38.9℃，脉搏102次／分，呼吸20次／分，血压110／90mmHg，急性病容。全身皮肤、巩膜黄染。颌下淋巴结肿大，左侧触痛明显。咽部充血，双侧扁桃体Ⅱ度肿大，表面有脓苔附着，咽后壁可见数个浅表性溃疡，可见淡黄色夹膜覆盖咽后壁。甲状腺区可见一半弧形手术疤痕。未触及到甲状腺及皮下结节。腹软，肝区触痛明显，肝左叶于剑突下9 cm触及，右肋缘下1 cm触及。肝区叩击痛（+）。右肾区叩击后感肝区疼痛。心电图正常，窦性心动过速。查血：白细胞0.3*109／L（总数太少无法分类），红细胞3.49*1012／L，血红蛋白102g／L，血小板106*109／L；总胆红素44.81μmol／L，直接胆红素19.3μmol／L，丙氨酸氨基转移酶172U／L，天冬氨酸氨基转移酶65 U／L，总蛋白50.6g／L，白蛋白27 g／L，球蛋白23.6g／L，白球比值1：1；血糖8.11mmol／L，尿素氮3.82mmol／L，肌酐52.1pmol／L，尿酸89.7μmol／L，钾2.66mmol／L，钠136.3mmol／L，氯120.8mmol／L，钙1.87mmol／L。凝血酶原时间13.5 s，正常参比血浆值13.7 s，国际标准化比值0.98，纤维蛋白酶原9.89g／L，活化部分凝血酶时间66.8s，正常参比血浆值32.3s。骨髓片：①急性粒细胞缺乏症；②急性再生障碍性贫血待排。追问病史，患者曾于14年前因患“甲状腺功能亢进”行双侧甲状腺次全切除术。本次住院前1个月因头昏、心慌被其他医院诊断为“甲亢复发”，给予甲硫咪唑10mg 4／日口服治疗20天，曾复查血常规，白细胞为3.2*109／L，未子重视，继续用药2周，出现乏力、咽痛、高热39℃。根据病史及体征诊断：①药源性粒细胞减少症；②药物性肝损害；③急性咽炎；④急性化脓性扁桃体炎；⑤甲亢术后复发。

　　治疗经过：病情严重，立即停用甲硫咪唑，给予重组粒细胞集落刺激因子（惠尔血）150μg皮下注射2／日*12天：0.9％氯化钠注射液250ml+阿米卡星0.4g静滴1／12小时*7天；亚胺培南一西司他丁钠（泰能）1g静滴1／8小时*6天；10％葡萄糖注射液250m1+门冬氨酸钾镁20m1静滴1／日*12天；10％葡萄糖注射液250m1+甘草酸二胺（甘利欣）150mg静滴1／日*l0天；10％葡萄糖注射液250ml+还原谷胱甘肽（古拉定）1.2g静滴1／日*11天；果糖二磷酸钠5g静滴1／日*5天；10％葡萄糖注射液250m1十氢化可的松0.2g 1／12小时（7天）→0.1g 1／12小时（5天）→0.05g 1／12小时（3天）。氟康唑（大扶康）50m1静滴1／12小时*5天；丙种球蛋白50ml静滴1／日*10天；5％碳酸氢钠50m1含漱4／日；0.5％甲硝唑50m1含漱4／日；10％葡萄糖注射液500m1十肌苷0.4g十三磷酸腺苷（ATP）40mg+辅酶A100U十维生素C 2g静滴1／日*10天；0.9％氯化钠注射液100ML+头孢他啶2g静滴1／12小时（3天）→1g静滴1／12小时（6天）；0.9％氯化钠注射液100ml+妥布霉素80mg静滴2／日*7天；普萘洛尔10mg，2／日，口服25天。复查血常规：白细胞7.7*109／L，中性粒细胞70％，淋巴细胞30％，红细胞3.73*1012／L，血红蛋白109 g／L，血小板393*109／L；肝肾功能及电解质均正常。复查骨髓片，髓像大致正常。体征消失，临床治愈。

　　病因分析及经验总结：该例患者因甲亢复发服用甲硫咪唑月余，其间曾复查血常规，提示白细胞下降3.2*109／L，未引起重视，既没有调整甲硫咪唑用量，也没有辅以提升血细胞药物治疗，继续大剂量服用甲硫咪唑，终致严重的药源性粒细胞减少症。甲硫咪唑口服后胃肠道吸收迅速，并分布到全身各组织中，以甲状腺、肾上腺、骨髓中浓度最高，主要在肝脏代谢。粒细胞缺乏症为硫脲类药物最严重的毒性反应，胆汁瘀积性肝炎、发热、淋巴结肿大等为少见的毒性反应，这些毒性反应均在该例病人身上发生。由于病人以咽痛、高热就诊，加上咽部及扁桃体炎性症状明显，被误诊为急性化脓性扁桃体炎。经仔细询问病史和及时查血常规及其他检查，方确诊为药源性粒细胞缺乏症和药物性肝损害，及时使用激素、生白药物及护肝、抗感染等治疗，才使病人迅速康复。停用甲硫咪唑后改用β受体阻滞剂普萘洛尔治疗原发病，同样有效。提示应用甲硫咪唑时，要及时检验血常规及血生化值，医生应预先告知病人这类药物可能产生的不良反应，使之能警惕，一旦发生不良反应要及时停药并对症治疗。在治疗粒细胞缺乏症时，应同时加强抗感染治疗。该患者在治疗过程中曾发生过败血症（血培养出铜绿假单胞菌），因为使用了敏感抗菌药物，及时控制了细菌感染。甲硫咪唑引起的严重不良反应如不及时救治，往往会导致严重后果，甚至威胁生命，应当引起警戒。